Standardy leczenia AZS – co wiemy, a co powinno się zmienić?

Atopowe zapalenie skóry to schorzenie wieloczynnikowe o nie do końca znanej patogenezie. Na jego wystąpienie – według najnowszego stanowiska Polskiego Towarzystwa Alergologicznego (PTA) i Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego (PTD) – wpływają niezbadane interakcje czynników genetycznych, środowiskowych oraz immunologicznych. Na powyższą kaskadę przyczynową nakłada się zaburzenie bariery naskórkowej. Istnieją ponadto badania dokumentujące udział alergii pokarmowej w AZS, jakkolwiek i ta przyczyna pozostaje nie do końca poznana.

AZS to schorzenie o charakterze nawrotowym i przewlekłym, nie jest możliwe całkowite wyleczenie. Badania wskazują, że częściej występuje u kobiet niż mężczyzn. W kontekście wieku zdecydowanie częściej schorzenie to dotyka dzieci. AZS często poprzedza wówczas manifestację objawów chorób towarzyszących: alergicznego nieżytu nosa czy astmy oskrzelowej. Aż 85% przypadków atopowego zapalenia skóry dotyczy dzieci w wieku poniżej 5 lat, a 60% to przypadki w pierwszym roku życia. AZS ujawniające się w wieku dorosłym to zdecydowanie rzadsze przypadki, powiązane często dodatkowo z autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy czy nadciśnieniem.

Znane od dawna, stosowane głównie w fazie zaostrzeń, działają przeciwzapalnie, immunosupresyjnie, antyproliferacyjnie, naczynioskurczowo. Oddziałują na swoisty receptor dla GKS, tzw. GKR, redukując tym samym toczący się stan zapalny i ograniczając aktywność cytokin prozapalnych. Niestety to grupa leków, która mimo swojej skuteczności, obarczona jest ryzykiem wielu działań niepożądanych – w przypadku stosowania miejscowego są to chociażby zaniki skóry, odbarwienia, przebarwienia i teleangiektazje.

Przede wszystkim należy przeciwdziałać coraz powszechniejszej (zwłaszcza w przypadku aplikacji u małych dzieci) obawie przed stosowaniem GKS, która doczekała się fachowego określenia – fobia glikokortykosteroidowa. Kluczowa jest tu edukacja zarówno ze strony alergologa, dermatologa czy lekarza POZ, jak i ze strony farmaceuty. Trzeba wybrać jeden z powszechnie obowiązujących schematów terapii (skonstruowanych w oparciu o najnowsze dane medycyny opartej na faktach (Evidence Based Medicine, EBM), opracowanych tak, aby stosunek ryzyka do korzyści był jak najbardziej korzystny. Jeden z klasycznych schematów zakłada leczenie ciągłe – stosowanie leku jeden do dwóch razy dziennie.

Obecnie zaleca się odejście od niego na rzecz tzw. terapii przerywanej, czyli naprzemiennego

stosowania sterydu i substancji obojętnej, tzw. bazy. Można również stosować GKS przez trzy kolejne dni, a bazę przez trzy pozostałe dni, z powtórzeniem cyklu. Alternatywą jest tzw. schemat weekendowy, czyli stosowanie ciągłe GKS przez weekend i aplikacja bazy w pozostałe dni tygodnia.

Tabela. Zastosowanie miary czubka palca (FTU) dla wybranych lokalizacji

Źródło: opracowanie własne autorki według danych z: https://www.aptekarzpolski.pl/opieka-farmaceutyczna/ opieka-farmaceutyczna-w-dermatologii-choroby-skory-atopowe-zapalenia-skory/ oraz: W. Silny, M. Czarnecka-

-Operacz, W. Gliński, Z. Samochocki, D. Jenerowicz, Atopowe zapalenie skóry – współczesne poglądy na patomecha- nizm oraz metody postępowaniadiagnostyczno-leczniczego. Stanowisko grupy specjalistów Polskiego Towarzystwa Der- matologicznego, „Postępy Dermatologii i Alergologii” 2010, nr 27(5),s. 365-383.

Pacjenci często, zwłaszcza na początku terapii, pozostają zdezorientowani i nie zawsze mają szansę uzyskać od lekarza komplet informacji. Tu pojawia się zatem ogromna rola farmaceuty w poinformowaniu o tym, jak stosować GKS. Kluczowym pojęciem jest tzw. miara czubka palca (Fingertip Unit, FTU). Zastosowanie jej obrazuje pacjentowi, jaka ilość glikokortykosteroidu powinna zostać zaaplikowana na wybrane partie ciała.

Pojęcie FTU nie jest teoretycznie niczym odkrywczym, a jednak wśród pacjentów wciąż mało znanym. FTU to, w precyzyjnym ujęciu, ilość preparatu wyciśniętego z tubki na odcinku od czubka palca wskazującego do pierwszego zgięcia stawowego. Często zdarza się, że pacjenci, pytani przez farmaceutę, czy wiedzą, jak stosować GSK miejscowo, odpowiadają: „tak, wiem,

jak najcieńszą warstwę”, okazuje się mało precyzyjne i nie zawsze zgodne z prawdą.

W ramach opieki farmaceutycznej można rozdawać pacjentom wykupującym receptę ze sterydem ulotki informacyjne z definicją FTU oraz tabelę z miarą FTU. Pozwoli to sięgnąć w każdej chwili do tej prostej metodyki i zapewni prewencję działań niepożądanych. Przy długotrwałym stosowaniu miejscowym może dojść do zaostrzenia, zamiast złagodzenia stanu

zapalnego, kontaktowego zapalenia skóry, pojawienia się trądziku, rozstępów, a także ścieńczenia skóry, włącznie ze zmianami zanikowymi. Należy uczulić pacjenta, żeby w razie zaobserwowania tych objawów przerwał leczenie i skontaktował się z lekarzem prowadzącym. 

W zakresie technologii postaci leku stosowanego zewnętrznie należy poinformować pacjenta, że maść jest zawsze najbardziej preferowaną formą, z wyjątkiem zmian sączących, gdzie lepszy

będzie krem, sprej lub płyn. Glikokortykosteroidy dzielone są według siły działania na cztery klasy. 

U najmłodszych należy stosować je z dużą ostrożnością. U dzieci poniżej 1. roku życia stosowane są tylko octan- i propionianhydrokortyzonu, a u dwulatków dodatkowo dopuszcza się furoinianmometazonu, propionianfl utikazonu oraz metyloprednizolon. Pozostałe glikokortykosteroidy dopuszczone są do stosowania powyżej 12. roku życia.

Działają przeciwzapalnie, poza wpływem na cytokiny prozapalne oddziałują też na komórki tuczne. Zaleca się stosowanie ich dwa razy dziennie. Przy pierwszych aplikacjach może dojść do zaczerwienienia, świądu i pieczenia. Spowodowane jest to wyrzutem neuropeptydów ze skórnych zakończeń nerwowych i może być przykrym objawem u pacjentów z AZS, u których

świąd (często powodujący nocne wybudzenia) i tak jest już (przed wdrożeniem tej grupy leków) bardzo nasilony. To na szczęście objaw przemijający. Inhibitory kalcyneuryny stosowane są przy zmianach o średnim i dużym nasileniu oraz w zaostrzeniach. W Polsce są zarejestrowane dla pacjentów od 2. roku życia.

Inhibitory kalcyneuryny przed długi czas były kojarzone ze zwiększonym ryzykiem powstania nowotworów. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) wydała w 2005 r. komunikat nakazujący umieszczenie specjalnego ostrzeżenia (blackbox warning) w związku z pojedynczymi potwierdzonymi przypadkami nowotworów, głównie układu chłonnego. Aktualne badania EBM (Evidence Based Medicine) sugerują brak związku przyczynowego między zapadalnością na raka a stosowaniem inhibitorów kalcyneuryny. Doniesienia podane

przez FDA uwzględniały dane z badań na zwierzętach, przy stężeniach kilkadziesiąt razy przekraczających te stosowane u ludzi. Co ważne, działanie układowe tej grupy preparatów jest praktycznie uznawane za nieistotne, ponieważ stopień wchłaniania przezskórnego jest znikomy. Co warte podkreślenia, wyniki pięcioletnich badań, prowadzonych przez Lugera i wsp. opublikowane w 2012 r. wskazują na dużą skuteczność i bezpieczeństwo stosowania

pimekrolimusu u dzieci już od 3. do 12. miesiąca życia (a więc w wieku poniżej rejestracji) w porównaniu do GKS.

 Inhibitory kalcyneuryny sprawdzają się, gdy miejscowe GKS uszkodziły skórę, gdy sterydy musiałyby być stosowane przez większość czasu oraz w sytuacjach gdy konieczne byłoby zastosowanie GKS na skórze twarzy, w pachwinach i zgięciach stawów.

Emolienty stosowane w sposób ciągły w okresach między zaostrzeniami to złoty standard w terapii AZS. Kompletny rytuał pielęgnacyjny obejmuje aplikację, mycie i kąpiel. Tylko systematyczna i całościowa terapia emolientowa nawadnia skórę, tworzy barierę ochronną przed czynnikami drażniącymi, zapobiega infekcjom poprzez efekt przeciwzapalny i uzupełnia naturalną barierę lipidową. Regularne stosowanie tych preparatów może wywrzeć korzystny „efekt oszczędzający sterydy”, ważny dla wydłużenia okresów remisji między zaostrzeniami oraz redukcji dawek GKS.

Nadal często można spotkać się ze stwierdzeniem: „smaruję się (lub swoje dziecko) codziennie”. Codziennie nie wystarczy, aplikacja musi być codzienna i kilkukrotna. Takie obostrzenie nazywa się „reżimem emolientowym” – optimum to 4 do 6 razy na dobę, co 3 godziny. O ile dwie poprzednie grupy preparatów ordynowane są przez lekarza, o tyle zakup emolientów już nie zawsze opiera się o rekomendację lekarską. Najczęściej to farmaceuta pomaga w ich doborze. Reżim emolientowy (bo tylko przy jego przestrzeganiu terapia może być skuteczna) wymaga częstego stosowania dużej ilości różnych preparatów, co często już na początku zraża i zniechęca pacjentów. 

Uważa się, że osoba dorosła powinna tygodniowo zużyć od 500 do 1000 g produktu (dzieci połowę mniej). Oczywiście nikt nie odważa objętości, więc sporym ułatwieniem jest przyzwyczajanie pacjenta do miar łyżeczek lub łyżek (ml) czy też tzw. pompek, czyli dawek dyspensera. Badacze Cork i Britton on opracowali zalecenia pielęgnacyjne dla dorosłych

z uwzględnieniem lokalizacji: 

• ramię, 
• klatka piersiowa,
• brzuch, 
• górna i dolna część pleców,
• udo i podudzie. 

Na każdą z tych partii przeznacza się odpowiednio: 

• 2 pompki lub łyżeczkę do herbaty (5 ml) przy mało intensywnym nawilżaniu, 
• 5 pompek lub łyżeczkę deserową (10 ml) przy średnio intensywnym nawilżaniu oraz 
• 10 pompek lub łyżka stołowa (15 ml) przy bardzo intensywnym nawilżaniu. 

Kluczowa (a wciąż mało znana) jest prawidłowa technika aplikacji – czystymi rękami i płynnymi

ruchami, na zasadzie wklepywania – nie wcierania. Na skórze powinien pozostać widoczny połysk. Daje to lepszą barierę ochronną i zapobiega podrażnieniom.

Emolienty można podgrzać w celu łatwiejszej aplikacji, lecz zdecydowanie częściej się je chłodzi dla spotęgowania efektu przeciwświądowego. Ponieważ same emolienty mogą (choć rzadko) dawać reakcje nadwrażliwości, warto zrobić test na małym obszarze skóry, zwykle przedramienia, pozostawiając preparat na 24 godziny.

Z szeregu badań z ostatnich lat wiemy, że zawsze najlepsze będą najtłustsze emolienty – z uwagi na większą skuteczność, ale też mniejszą zawartość konserwantów. Im mniej konserwantów, tym mniejsze ryzyko nadwrażliwości. Jedynym ograniczeniem jest tu komfort pacjentów, u których tłuste formuły, z uwagi na efekt wizualny, są mniej akceptowalne. 

Wieloletnia analiza emolientów pozwoliła wyodrębnić składniki potencjalnie hipersensytyzujące, których powinny się wystrzegać osoby skrajnie nadwrażliwe. Są to: 

• parabeny, 
• glikol propylenowy,
• alkohol benzylowy, 
• tolueny,
• chlorokrezol,
• etylenodiamina,
• wosk pszczeli,
• lanolina, 
• polisorabty, itd. 

Wskazane są preparaty z pompką, nie w tubce, z uwagi na ryzyko nadkażenia uszkodzonej skóry drobnoustrojami. Emolienty w spreju stosowane są na miejsca trudno dostępne. W kontekście postaci leku obecnie starszą generację preparatów (kremy, lotiony, maści i maści tłuste) wypiera nowsza generacja i te formy warto zalecić pacjentowi: lipokrem, crelo i krem nanocząsteczkowy. Warto też polecać preparaty z łagodzącą ektoiną lub polidokanolem redukującym świąd.

Ta grupa preparatów – modulatorów odpowiedzi immunologicznej – pobudza własne siły odpornościowe chorego. W przypadku AZS stwarza to niezwykle korzystną opcję terapii bardziej swoistej i mniej toksycznej. Metoda ta stosowana może być u dzieci powyżej 5. roku życia oraz dorosłych, u których występuje udokumentowana alergia IgE-zależna i z dodatnimi wynikami testów skórnych punktowych. Skuteczność terapii jest bardzo wysoka, ale uwarunkowana systematycznym i przewlekłym stosowaniem (dłużej niż 5 lat).

Dupilumab, omalizumab i efalizumab to molekuły niezwykle drogie, choć bardzo skuteczne. Powinny być zatem objęte refundacją. Najnowsze dane napawają optymizmem, ponieważ opublikowana w sierpniu 2020 r. rekomendacja Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji to potencjalnie ostatnia prosta na drodze do nieodpłatnego leczenia dupilumabem osób dorosłych z ciężkim AZS.

Higiena życia i prewencja rozumiana jako unikanie czynników zaostrzających przebieg AZS oraz modyfikacja diety to niezwykle ważne zmiany, które – jeśli pacjent sam je podejmie – mogą znacząco przyczynić się do poprawy stanu jego skóry i wzrostu jakości życia.

Od zawsze dużą wagę przykłada się do leczenia podstawowego z udziałem GKS, emolientów, inhibitorów kalcyneuryny, fototerapii, ewentualnie metotreksatu i azatiopryny oraz terapii w fazach zaostrzeń, w których z uwagi na nadkażenia uszkodzonej skóry istnieje konieczność wdrożenia leków przeciwinfekcyjnych i przeciwhistaminowych.

Zbyt mało uwagi poświęca się edukacji pacjenta w zakresie prewencji, dzięki której można uniknąć wielu nieprzyjemnych objawów lub też często pacjenci nie kojarzą zupełnie, że pewne czynniki zaostrzają przebieg AZS. Okazuje się, że dieta eliminacyjna, unikanie alergenów pokarmowych, często reagujących ze sobą krzyżowo, dają wspaniałe rezultaty w terapii. 

Warto uświadomić pacjentowi, że w przypadku AZS wykonanie testów w kierunku nietolerancji pokarmowych (najczęściej uczulają jajo kurze, ryby, soja, pszenica, orzeszki ziemne, mleko i jego przetwory) może poprawić komfort życia. Warunki klimatyczne są często pomijane, a są niezwykle ważne, bo wpływają bezpośrednio na barierę skórno-naskórkową.

Podobnie sprawa ma się z alergenami pochodzącymi z powietrza – unikanie najczęściej sensytyzujących (roztocza kurzu domowego, alergeny pyłków roślin, bakterii i grzybów) może być początkiem zdrowienia. Sytuacje stresowe znacząco pogarszają objawy chorobowe i nie ma w tym cienia przesady. Stres aktywuje układ limfocytów Th2 oraz zmniejsza odporność na infekcje skórne, co sprzyja nadkażeniom i tak już uszkodzonej skóry.

Ze względyów ekonomicznych refundacja leczenia opiera się na tańszych i starszych metodach/schematach, nie uwzględniając innowacyjnych rozwiązań.

Dużą rolę w tym zakresie odgrywają lekarz i farmaceuta, którzy mogą pokierować pacjenta w kierunku alternatywnych metod i możliwości terapeutycznych. Często ograniczeniem jest zasobność portfela, choć niekiedy nie tyle metoda jest kosztowna, co mało rozpowszechniona. Warto być na bieżąco z nowinkami i naprowadzić pacjenta na grupy wsparcia, a także organizacje skupione wokół AZS. Przykładem wspaniałej innowacji ostatnich lat są tzw. mokre opatrunki (Wet WrapTherapy, WWT), światowy standard, w krajach Europy Zachodniej w 100% refundowane, nieocenione w redukcji świądu, a w Polsce dopiero wdrażane.

Metoda ta polega na tym, że po kąpieli i ewentualnym nałożeniu emolientów lub sterydów na skórę pacjent jest niejako ubierany w bandaż, na co może ubrać odzież wierzchnią w dzień czy piżamę w nocy i normalnie funkcjonować. Parowanie wody stymuluje zakończenia nerwowe, co zmniejsza uczucie świądu, poprawia jakość snu i ułatwia choremu funkcjonowanie w upalne

dni. Nawet jeśli WWT stanie się zimny, nie spowoduje przeziębienia. Bandaże mogą być zakładane na wybrane partie ciała lub na całe ciało w postaci kombinezonu – bluzki i legginsów. Mokre opatrunki dzięki cyklowi parowanie – nawadnianie – ochrona skutecznie regenerują skórę i są bezpieczne.

Innym przykładem nowinek są wysoko wyspecjalizowane probiotyki, które mogą być tworzone specjalnie dla pacjenta. Ich skład opracowuje się po wcześniejszym zbadaniu mikrobioty jelitowej. Mają one ułatwiać produkcję immunoglobulin klasy A, hamować rozwój bakterii chorobotwórczych, zapobiegać zakażeniom przewodu pokarmowego, stymulować prawidłową odpowiedź immunologiczną i tworzyć ścisłą pokrywę kosmków jelitowych. 

Ciekawą innowacją jest też stosowanie mydła z Aleppo. Co do zasady, mydła są przeciwwskazane u chorych na AZS, dopuszcza się stosowanie syndetów (a więc środków myjących bez mydła). Ale to z Aleppo wymyka się klasycznej defiinicji mydła. Leżakuje ono minimum dziewięć miesięcy, a o jego unikatowych właściwościach decyduje duża zawartość witaminy E, olej oliwny i laurowy, dzięki czemu działa ono przeciwzapalnie, przeciwgrzybiczo i antyseptycznie. Skład można dobrać indywidualnie, kostki różnią się bowiem zawartością procentową oleju laurowego. Ogólna zasada jest taka, że im więcej w składzie oleju laurowego (0–80%), tym mniejsze działanie nawilżające.

Wszystko zatem zależy od efektu, który chcemy osiągnąć. Skład mydła z Aleppo jest z zasady niealergizujący, idealny zatem dla atopowców. Sprawdza się też w innych dermatozach. Mydło z Aleppo jest już marką samą w sobie, określa się w ten sposób pewien z góry ustalony skład, natomiast z uwagi na różne proporcje składników, mydło może występować pod różnymi nazwami handlowymi.